系统性红斑狼疮病因尚不明确，大量研究显示，遗传、内分泌异常、环境因素等均与本病的发病有关。遗传系统性红斑狼疮是一种多基因遗传性疾病，在单卵孪生子中患病一致率可达50%以上，而双卵孪生子中为10%左右，故其发病可能是多个基因的共同作用。内分泌异常系统性红斑狼疮多见于育龄期的女性，与性激素有关。性激素异常可能使自身抗体分泌增多，增加本病发病率。环境因素病毒感染（EB病毒、细小病毒B19、巨细胞病毒、内源性逆转录病毒等）可能与系统性红斑狼疮的发病有关。紫外线照射可刺激机体产生大量自身抗体，诱发系统性红斑狼疮。吸烟和某些药物（普鲁卡因胺、肼屈嗪等）也可诱发本病。