任何导致糖皮质激素异常增多的因素，均可能引起本病。常见的病因有垂体分泌的促肾上腺皮质激素过多、原发性肾上腺皮质肿瘤、垂体外肿瘤分泌的肾上腺皮质激素过多，此外还有一些其他原因。垂体分泌的促肾上腺皮质激素过多垂体瘤或垂体功能紊乱（垂体位于脑部，是一种内分泌腺），可导致垂体分泌过多的促肾上腺皮质激素，刺激双侧肾上腺皮质增生，致使皮质醇（属于糖皮质激素）分泌增多，进而出现相应的临床症状。这是库欣综合征最常见的原因，约占60%～70%。原发性肾上腺皮质肿瘤肾上腺皮质增生或者是肿瘤导致肾上腺皮质分泌过多的糖皮质激素，引起库欣综合征。垂体外肿瘤分泌的肾上腺皮质激素过多某些生长在垂体和肾上腺之外的肿瘤，也可以分泌类似促肾上腺皮质激素活性的物质，引起本病。常见的有燕麦细胞或小细胞肺癌、胸腺癌、胰腺或胰岛细胞癌、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、甲状腺髓样癌、神经节及副神经节瘤、支气管腺癌及类癌、卵巢癌、前列腺癌等。其他原因原发性色素结节性肾上腺病、促肾上腺皮质激素非依赖性大结节增生、异位促肾上腺皮质激素释放素（CRH）综合征等，也可以引起库欣综合征，但是比较罕见。