至今对其病因及发病机制仍不完全明了，一般认为是多因素综合作用所致。早产早产是坏死性小肠结肠炎的重要发病因素。肠道功能不成熟、血供调节能力差、胃酸低、肠蠕动弱、食物易滞留及发酵，致病菌易繁殖，肠道对各种分子和细菌的通透性高，肠道分泌性IgA(SIgA)低下，易受细菌侵入。感染及炎症反应内毒素、前列腺素、白三烯等多种炎症介质参与新生儿坏死性小肠结肠炎的发病过程。大多为克雷伯杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等肠道细菌。窒息、缺氧引起肠壁缺氧、缺血或再灌注损伤。喂养不当加奶速度过快、奶液渗透压过高、高渗药物溶液进入胃肠道等。其他疾病如肺炎、败血症低血糖、酸中毒等均可引起肠黏膜损伤而诱发本病。